李斯对功名利禄的渴望极其强烈，一旦到达秦国，他立即前往拜访吕不韦。两人经过一番交谈后，吕不韦对李斯留下了深刻的印象，将他提拔为郎官，从而使李斯成功入仕。
作为秦王的侍从，李斯担任郎官一职后，有了经常接触秦王的机会。虽然当时秦始皇还年幼，尚未真正掌握朝政，但随着李斯与秦始皇接触的时间增长，他逐渐了解了秦始皇的执政理念和政治理想，为他日后晋升提供了可能性。
随着秦始皇年龄的增长，他开始接触朝政事务，而李斯也趁机寻找机会向秦始皇游说。他表示：“如今周王室和六国都已经衰弱，而秦国经过六代发展已经极为强大。因此，以秦国的强大和大王的智慧，消灭六国就像扫除灶台上的灰尘一样容易，统一天下、成就大业，这是一个千载难逢的好机会。如果错过了这个时机，等到六国再次强盛起来，并采取合纵的策略，那时即使黄帝再世，也难以吞并它们。”
李斯的游说显然打动了秦始皇，于是秦始皇将他提升为长史，并按照李斯的建议，秘密派遣人员携带金银财宝对各国进行游说，收买各国的实权人物，挑拨离间六国的君臣关系，进一步削弱各国之间的联盟可能性。
经过长期的离间挑拨，各国的政治局势变得更加混乱，彻底消除了六国联合的可能性。随后，秦始皇派兵攻打各国，轻易获得胜利。看到李斯的建议取得显著成效，秦始皇进一步提拔他为客卿。
然而，在秦王政十年(前237年)，发生了“蕲年宫之变”，嫪毐被诛除，吕不韦也受到牵连，最终被免职并自尽。随后，韩国人郑国以修渠的名义来到秦国，实际上是为了刺探秦国情报，并给秦国带来了巨大的损失。事情发生后，由于吕不韦和郑国都不是秦国人，秦国的宗室和大臣们纷纷建议驱逐外来的客卿，这便是著名的《逐客令》。
作为楚国出身的李斯，自然也处于被驱逐的名单之中。为了能够继续留在秦国，李斯写了一封《谏逐客书》，成功地劝说秦始皇撤销了《逐客令》，使得他得以继续留在秦国。
