建安十五年(210年)，孙权批准了周瑜提出征伐益州的战略方案，周瑜返回驻地江陵，行至巴丘(今湖南岳阳)突然病逝，年仅三十六岁。目前，关于周瑜之死主要有两种说法。
一种说法认为周瑜死于旧伤复发。在《三国志·周瑜传》中有记载，赤壁之战后，周瑜在与曹仁的战斗中受了重伤，而这次病故可能是因为这些伤势的复发。尽管距离周瑜负伤已经过去了一年多，但赤壁之战后他并没有得到充分的调理和休养，因此旧伤复发也是一种可能性。
另一种说法则认为周瑜死于疾病。根据《江表传》的记载，周瑜在临死前写下了一封遗书，其中提到他遭遇了严重的疾病，尽管经过医治但病情没有好转，他自觉时日无多。在古代医疗条件有限的情况下，突发重病而去世是一种正常的现象，而且考虑到周瑜可能还未完全康复，这种说法也是有道理的。
正因为周瑜的死发生得如此突然，而关于他死因的确切证据缺乏，才给后世留下了很多猜测和讨论的空间。
至于《三国演义》中对周瑜的描写，为了突出诸葛亮的形象，对周瑜的事迹进行了虚构。一方面，为了凸显周瑜的英勇和战功，将一些本应属于其他人的功绩都归功于他，例如将孙策擒太史慈之功归功于周瑜，将孙静击破王司徒之功也归功于周瑜。另一方面，为了增加剧情的张力，描写周瑜嫉妒诸葛亮才能，并最终被诸葛亮气死，将他塑造成了一个被利用的“工具人”。
