在建安十三年(208年)，曹操平定北方后，开始将战略重心南移，率军南下，荆州牧刘表则在同年病逝，刘琮继任荆州牧后，被蒯越、傅巽等人劝说投降曹操，导致驻守樊城的刘备无奈向南逃窜，投奔驻兵江夏的刘琦。虽然刘琮的投降使得荆州名义上已经归曹操所有，但实际上除了南阳郡和南郡大部之外，曹操并未完全掌控荆州。此时的孙权决定起兵对抗曹操，并在赤壁之战中击败了曹操，迫使其撤回长江北岸。曹操留下曹仁、徐晃在南郡(治所江陵)守卫，文聘守江夏、乐进守襄阳，满宠则屯兵当阳。东吴方面继续对曹军展开攻击，孙权亲率大军北攻合肥，围攻了百余天，未能成功。周瑜则率军与曹仁在将领对峙交战长达一年，最终成功迫走曹仁，成功占据江陵。
刘备则上表请以刘琦为荆州刺史，并以刘琦的名义南下荆州南部，武陵、长沙、桂阳、零陵四郡全部投降。刘琦虽是刘表之子，也有继承荆州的资格，因此刘备以刘琦名义招降荆南四郡，也算名正言顺。但就在刘备以刘琦名义拿下荆南四郡后，刘琦却于同年离奇去世，荆南四郡落入刘备手中。有说法认为刘备害死刘琦，但事实仍然未知。
赤壁之战后，荆州七郡实际上被曹操、刘备、孙权共同瓜分。曹操占据着南阳郡，孙权则占据着南郡和江夏郡，荆南四郡则落入刘备手中。相较于此前的寄人篱下，刘备终于拥有了一片属于自己的根基，成为“赤壁之战”中的最大赢家。
