创建根据地
吴焕先率紫云区农民武装参加黄麻起义。后带领部分武装在黄麻地区和光山南部坚持武装斗争，为开辟以柴山保为中心的鄂豫边苏区创造了条件。民国二十三年(1934年)11月16日，根据中央指示实行战略转移，率领中国工农红军第二十五军长征，经过7个多月奋战，创建了鄂豫陕边革命根据地，为扩大红二十五军作出了重大贡献。与军长徐海东指挥部队转战于鄂东北、皖西北地区，取得长岭岗、太湖等战斗的胜利，恢复和开辟了朱堂店、陶家河等根据地。
重建红二十五军
蒋介石向鄂豫皖革命根据地发动了大规模的第四次反革命军事“围剿”，此时鄂豫皖革命根据地兵力薄弱，并且国民党扬言要彻底肃清红军。在此严峻的形势下，时任鄂东北游击司令的吴焕先挺身而出，找到鄂豫皖省委书记沈泽民，陈述了自己的想法，建议省委把留在根据地的5个主力团尽快集中起来，建议把红二十五军的番号恢复起来，把红二十五军的旗帜重新打出来，以扭转根据地的混乱局面，独立坚持武装斗争。民国二十一年(1932年)11月30日中共鄂豫皖省委在湖北黄安檀树岗重建红25军，吴焕先担任军长。由于吴焕先卓有成效的工作，迅速结束了红四方面军主力西去之后，根据地力量分散、思想混乱的局面，开始了为保卫鄂豫皖根据地而斗争的新时期。使全地区的斗争局势变得稳定而向前发展，对以后二十五军坚持根据地斗争起了重大作用。
迎接党中央
吴焕先率部北出秦岭，威逼西安。在获知中央红军和红四方面军已在川西会师并准备北上的消息后，毅然作出西进甘肃、迎接中共中央、北上会合陕甘红军的决定。指挥红二十五军挥师猛进，占两当、攻天水，连克秦安、隆德县城，翻越六盘山，直逼平凉，截断西(安)兰(州)公路，有力地配合了中共中央和中央红军主力北上。
吴焕先根据敌人口供和《大公报》所载消息，决定部队进入甘肃境内，以威胁敌人后方，策应主力红军北上，迎接党中央。红二十五军先期到达陕北，偶作中央红军之向导，为中国革命立了大功。
制定民族政策
红二十五军军进入静宁县以北的单家集和兴隆镇等回民聚居地，吴焕先通过调查了解到，由于国民党政府实行大汉族主义统治造成民族纠纷，隔阂严重。因此，结合当地回族的宗教信仰和风俗习惯，专门为部队规定了过回民区必须坚决执行的“三大禁令，四项注意”。禁止部队驻扎清真寺，禁止毁坏回族的经典文字，禁止在回民地区吃大荤;注意尊重回族人民的风俗习惯，注意使用回民水桶在井里打水，注意回避青年妇女，注意实行公买公卖。由于吴焕先制定的民族政策和红二十五军执行得好的缘故，红二十五军在兴隆镇受到了回民群众的热烈欢迎，宣传了中国共产党抗日救国主张及民族政策、纪律，带动了回民和其他各族群众的积极性。
轶事典故
传播马列主义
民国十三年(1924年)寒假，吴焕先特地购买一幅马克思像带回家。过年时，他把马克思像恭恭敬敬地贴在供桌上方，他父亲申斥说：“这是敬祖宗的地方，你贴个大胡子老头干什么?”吴焕先抓住这个机会，向他父亲宣传开了：“你要知道，这大胡子老头可是个好老头啊，他名字叫马克思。他是我们穷人闹革命的导师，按照他的办法干，我们就会创造出一个新社会来。”父子俩为这事还吵了一架。
破家革命
民国十五年(1926年)秋，农民革命运动蓬勃兴起的时候，吴焕先将几家佃户债户请到家里，一面向他们宣传革命并表示道歉，一面将他们的租地契约和债务借据，一把火烧了个一干二净。他当面宣称谁租种他家的田地就归谁所有，从今往后绝不向各户收租逼债。这件事在当地引起很大轰动，不少红军老战士称：“ 破家革命，揭竿而起!”
转眼到了冬天，极端仇视农民运动的地主豪绅，勾结土匪，声言：“踏平箭场河，血洗四角曹门，灭绝吴焕先全家!”吴焕先的父亲吴维棣慌忙领着全家人往后山逃跑，但被匪徒拦截住了。几声枪响后，老大吴尚先、老二吴奉先就躺倒在血泊之中。吴维棣和小儿子吴济先，在匪徒抓住后扒掉全身衣服，以乱刀砍死在自家门口不远处的水塘边上。吴焕先的大嫂惊慌失措，抱着不满半岁的吃奶孩子，一头扎进水塘里面，溺水而死。民国十六年(1927年)3月18日的《汉口民国日报》上，就曾有过披露：“吴焕先家内大小六口被杀尽……”
算命救伤员
民国十六年(1927年)冬，革命形势处于低潮，吴焕先家乡“四角曹门”党组织遭到破坏，母亲、嫂嫂及侄女荣荣逃难未知下落，老大吴先旺被抓，死于敌人之手，老二吴先恩远在天台山隐蔽养伤，是死是活没有消息，还有天台山养伤的伤病员，数九寒天，衣服单薄，无钱买药治疗，再加上敌人派兵封山，出入困难。吴焕先假扮算命先生去当地的老财家中帮忙算命，吴焕先编了几句神秘的话说是帮老财消除灾祸。老财主破灾发财心切，临别时拿出五十块银元作定礼送给吴焕先。
吴焕先得到这笔银元，马上派两个赤卫队员送上天台去接济吴先恩等一批伤员，从此以后，他这个“算命先生”的故事在群众中流传开来，都说他赤手空拳打了一家大土豪。
关爱战友
民国二十三年(1934年)5月，红二十五军远程奔袭罗田县城，缴获了国民党五十四师郝梦麟部七千多块银元。韩先楚也背了一袋子银元，谁知在部队撤退时遇到激烈巷战，韩先楚的银元袋子被子弹打破，成百块银元撒在地上。因为丢了银元，韩先楚被下掉枪支，罚做两年苦工——抬担架。
吴焕先知道这件事后，对韩先楚说：“丢了银元，还可以从敌人手里夺取，从战场上缴获。现在最需要的是革命分子，英勇杀敌的战士!你还是要扛起武器，参加战斗!”
韩先楚打心眼里高兴，只是他的担架还没有抬够：“领导上发了命令，少说也要抬两年……”
吴焕先又对韩先楚说：“不成不成。你马上就去找李学先营长，叫他给你发一杆汉阳造，就说是我说的。对了，李学先手下还缺个排长，你先去担任排长。好好打上几仗，还指望你担任连长、营长、团长呐!”
就在吴焕先免去韩先楚抬担架的两年时间里，韩先楚逐步提升为连长、营长、团长、师长，1935年5月，韩先楚已是红一方面军第十五军团七十八师师长。新中国成立后，韩先楚的书桌上一直摆放着吴焕先惟一的一张半生戎装照片，从中南到东南，又从西北到北京，除“文化大革命”怕抄家收起一段时间外，这张照片就一直伴随着他。
在红二十五军长征的路上，有一次吴焕先看到一名负伤的战士衣着单薄，便马上将自己的毛毯拿来，盖在他的身上。伤员名叫张波，他望着军政治委员吴焕先，一股暖流涌上心头。长征结束后，张波将吴焕先送给他的这条毛毯一直珍藏在身边，寄托着对吴焕先的深切怀念和崇敬之情。1962年，张波将这条长215厘米、宽115厘米、已有些发旧的灰色毛毯捐赠中国革命博物馆(现中国国家博物馆)收藏，让它将英烈的事迹和当年的历史告诉更多的人。
