周伯通跟随王重阳来到”南帝“段智兴所在的大理王宫，在段智兴与王重阳切磋武功期间闷得发慌便在王宫到处游荡。
在宫中发现了练武的刘贵妃即后来的瑛姑，后来传授她点穴功夫。但也因此肌肤相接，日久生情，使得瑛姑怀孕。后来段智兴知道后决定将瑛姑许配给周伯通，但周伯通坚决不肯，还了锦帕给了瑛姑，随即离开。
数年后王重阳逝世，死前交代周伯通将经书上下册分开藏匿。周伯通在运送《九阴真经》下册至藏匿地点的途中遇到“东邪”黄药师与其新婚妻子冯氏，此二人施奸计骗得《九阴真经》下册经文的内容，周伯通中计下毁去经书。日后周伯通得知其受骗于黄药师二人，为防上册经书被盗，于是携带《九阴真经》上册经书前往黄药师居所桃花岛追讨下册经文，却因武功不敌，从此被困于岛上十五年。
这期间周伯通为打发时间自创七十二路“空明拳”及“双手互搏”，同时也熟读《九阴真经》上册经文，另外也从郭靖处取得下册经文。
天真烂漫的周伯通与郭靖成为结拜兄弟，并且授予“空明拳”及“双手互搏”，出于作弄心理周伯通在未告知郭靖的情形下要他详记《九阴真经》的经文内容，同时也教导其《九阴真经》内之武功，只是周伯通自己也在不知不觉的情形下习得了《九阴真经》上所记载的武功。
在郭靖赢得黄药师的三场比试之后，周伯通与郭靖、洪七公离开桃花岛。在与欧阳锋打赌后不愿写出《九阴真经》而跳入海中，但遇到一只鲨鱼而后骑鲨遨游直至再次遇到郭靖等人。
第二次华山论剑时，周伯通捉住沙通天等人，并将他们交予丘处机关在重阳宫。而后见到瑛姑来到，便迅速离开了华山之。
