公元前108年(元封三年)，汉武帝命赵破奴率军进攻楼兰、车师，并在酒泉(甘肃酒泉)至玉门关一带设立亭障，作为供应粮草的驿站和防守的哨所。公元前104年(太初元年)汉武帝派李广利出征大宛，击败大宛后，西域的交通更加通顺。西汉又在楼兰、渠犁(新疆塔里木河北)、轮台(新疆库车县东)等地设校尉管理屯田，这是汉在西域最早设置的军事和行政机构，为后来设西域都护创造了条件。
公元前60年(神爵二年)，匈奴内乱，日逐王降汉，匈奴在西域的影响日益缩小。汉宣帝乃任命郑吉为西域都护，治所在乌垒城(今新疆轮台县境)。都护是西汉中央驻西域的最高长官，从此，西汉在西域的统治完全确立。汉对西域有权册封国王，颁赐官吏印信，调军征粮。这说明，远在二千年前，原来包括巴尔喀什湖以东、以南的新疆地区已成为中国的一部分。
自张骞通西域后，汉族人民与西域各族人民的经济文化联系日益密切，中原地区的先进技术不断地传入西域，如中原的井渠法和穿井技术对西域的影响很广泛。井渠法对土壤多沙的西域非常适应，后来流行于西北地区，称为坎儿井。此外丝织品、漆器等精美的手工业品大量向西域行销。西域人民也把自己的生产经验和创造，如繁殖和饲养牲畜的方法、种植瓜果蔬菜和豆类的技术传到了内地，丰富了汉族人民的经济文化生活。
