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公元1368年，朱元璋在南京称帝并建立大明王朝，改年号为洪武，是为明太祖。立国之后老朱大f封功臣为公、侯、伯三等爵位，朱元璋的养子沐英被封为开国辅运推诚宣力武臣、荣禄大夫、柱国、西平侯，年禄二千五百石。但随着对功臣宿将的猜忌，朱元璋对功臣们开始大肆杀戮，仅有汤和、沐英等少数几人得以幸免。
沐英出生在濠州定远县一户穷苦人家里，父亲早逝，母亲也在逃难时死于路上。成了孤儿的沐英这时才刚刚八岁，他只能四处流浪。不久后，流浪到濠州城的沐英被朱元璋收为养子，从此也开始了他的从军之路。1362年，18岁的沐英被授帐前都尉参与守卫镇江，开始担当军事要任。1370年(洪武三年)，沐英被授镇国将军，任大都督府佥事，次年升大都督府同知。洪武九年(1376年)，沐英随卫国公邓愈出征西南并任征西副将军，邓愈、沐英领兵至甘肃、青藏，分三路前进，进攻川藏，一直打到昆仑山并得胜而回，此战之后沐英以军功被封为西平侯。老朱虽然对开国功臣们多有猜忌，但对养子沐英却是非常放心并且加以重用。
自洪武十一年到洪武十四年的数年中，沐英先与蓝玉等统兵征伐西番，拓地数千里;后又率兵进击屯兵和林的一支残元势力，沐英亲率精骑正面冲击，俘虏元朝国公脱火赤、知院爱足及其全部。之后又领兵出古北口随徐达北征。在一次次的征战中，沐英渐渐成为了一代名将，他的成就与养父朱元璋的看重与栽培是分不开的。洪武十四年(1381年)秋，朱元璋以傅友德为征南将军，蓝玉、沐英为副将军，率军三十万征讨云南的元朝残部。仅用了一年多的时间，云南全境就被平定。洪武十六年(1383年)，朱元璋下诏命傅友德及蓝玉班师回朝，而留下沐英镇守云南(打天下的兄弟还是没有干儿子靠的住)。
洪武二十一年(1388年)，麓川国主思伦发反叛，沐英挑选骑兵三万奔往援救，设置三行火炮劲弩，并运用三段击(具体是由三人为一个小组，先由最前面的火枪手射击，然后退至队伍后方专心装填弹药，由第二名士兵上前开火，三人交替装弹、开火)技术大败思伦发的象军。洪武二十二年，沐英来京师朝见朱元璋，朱元璋赐其黄金、白金、彩帛等物，并高兴地说道：“自从沐英镇守在西南，朕就高枕无忧了“。洪武二十五年(1392年)，皇太子朱标去世，沐英得知太子去世后痛哭不已，并在太子死后两个月即病逝于云南，时年四十八岁。朱元璋十分痛心，命归葬京师，追封黔宁王，谥昭靖，沐氏子孙世代承袭黔国公爵位镇守云南，直至明朝末年(1661年8月最后一任黔国公沐天波在咒水之难中被杀，以身殉国)。
